Nacque il 5 maggio 1905 a Kaysville, per crescere a Sigurd, nello stesso Utah. A tredici anni studiò disegno per corrispondenza con la C.N. Landon School of Cartooning and Illustrating di Cleveland. Mentre lavorava come proiezionista pubblicitario per una catena di cinematografi, sposò nel 1924 Mattie Mason, che lo rese padre di tre figli, Norman, Colleen e Kent. Due anni dopo seguì per corrispondenza un corso con la Federal School of lllustrating and Cartooning di Minneapolis, durante il quale cominciò a pubblicare piccoli cartoon e vignette e si piazzò al secondo posto in un concorso nazionale per cartoonists. Nel 1928 si trasferì a Los Angeles, dove continuò a fare il proiezionista, finché l'anno seguente, ritrovatosi disoccupato, fu assunto il 19 dicembre da Walt Disney, venendo impiegato negli “Studios” di Hyperion Avenue come animatore intercalatore, lavoro che ben presto dovette lasciare per dedicarsi ai fumetti di Topolino, che Disney (autore delle storie delle strisce fino al 17 maggio 1930), Ub Iwerks (il quale ne disegnò le matite fino all'8 febbraio 1930) e Win Smith (prima inchiostratore e poi realizzatore unico, ben presto - il 3 maggio 1930 - uscito dagli Studios) non potevano più curare. Il 5 maggio 1930 venne pubblicata la prima strip di Topolino illustrata da Gottfredson, che dal 19 maggio 1930 al giugno 1943 scrisse le storie delle strisce giornaliere, con l'assistenza degli sceneggiatori Webb Smith (fine 1932 - inizi 1933), Ted Osborne (febbraio-ottobre 1933, aprile 1934 - inizi 1938), Merrill de Maris ottobre 1933 - aprile 1934, inizi 1938 - maggio 1942) e Dick Shaw (maggio 1942 - giugno 1943), finché gli subentrò Bill Walsh (fino al marzo 1962).
Le strisce, oltre che disegnate a matita dal 5 maggio 1930 al 15 novembre 1975 (con l 'assistenza successiva di Hardie Gramatky, Earl Duvall, Paul Murry, Manuel Gonzales e Bill Wright), furono inchiostrate da Gottfredson dal 5 maggio al novembre 1930 e dal febbraio 1947 al 15 novembre 1975, con l'assistenza iniziale di Hardie Gramatky ed Earl Duvall, mentre dal 1931 al 1946 la china si dovette ad Al Taliaferro (1931-32), Ted Thwaites (1932-1941, con l'assistenza di Bill Wright), Bill Wright (1941-42 e 1946-47) e Dick Moores (1943-46).
Le tavole domenicali - scritte dallo stesso Gottfredson dal 17 gennaio alla fine del 1932, e poi da Ted Osborne (29 gennaio 1933 - metà 1937), Merrill de Maris (metà 1937- metà 1942), Hubie Karp (metà 1942 - .settembre 1944), Bill Walsh (1944-1963), Roy Williams (1963-69) e Del Connell (1969-1984) - vennero disegnate a matita da Gottfredson dal 17 gennaio 1932 al dicembre 1938 con l'assistenza di Manuel Gonzales, cui si devono le matite dal gennaio 1939 alla fine del 1942 e dal 1946 al dicembre 1978 (nel 1942-45 matitista fu Bill Wright) e ripassate ad inchiostro da Al Taliaferro e Ted Thwaites tra il 1932 e il 1938, Thwaites nel 1938-1940 (con l'assistenza di Bill Wright) e Bill Wright (1941-46), finché dal 1946 al 1978 furono interamente disegnate da Manuel Gonzales.
Dopo essere stato direttore del settore comics della Walt Disney Productions (fino al 1946), Gottfredson si ritirò in pensione il 1° ottobre 1975. Ci ha lasciati il 22 luglio 1986 a Los Angeles, ma le sue grandi avventure di un piccolo topo restano con noi.